Analgetiske og antipyretiske aktiviteter af 4-hydroxyisophthalsyre

4-HYDROXYISOPHTALIO-syreer et biprodukt fra fremstillingen af ​​salicylsyre ved Kolbe-Schmitt-reaktionen og har vist sig at være en hovedbestanddel af'brunt støv' rester fra sublimeringsprocessen til oprensning af salicylsyre1 • Analyse af en typisk prøve af'brunt støv' viste, at den indeholder 10 procent salicylsyre, 82 procent 4-hydroxyisophthalsyre og 3 procent 2-hydroxyisophthalsyre sammen med noget uorganisk materiale.

Fra denne kilde er der således potentielt tilgængelig en betydelig mængde 4-hydroxyisophthalsyre, hvis kemi undersøges som led i et forskningsprogram om Kolbe-Schmitt-reaktionen på Chemical Research Laboratory•. Ud fra en overvejelse af dens strukturelle lighed med salicylsyre, blev det foreslået på Chemical Research Laboratory, at 4-hydroxyisophthalsyre også kunne have lignende farmakologiske egenskaber. Derfor blev der i februar 1954 indledt en farmakologisk undersøgelse i Ware, og da resultaterne var gunstige, blev der også foretaget biokemiske undersøgelser.

I de indledende eksperimenter blev lægemidler indgivet ad den intraperitoneale vej, idet aspirin og phthalsyrederivater blev suspenderet i 5 procent gummi akacie. I analgetiske tests blev der brugt en forenklet form af analgesiometeret fra Green, Young og Godfrey3, som måler reaktioner i form af det tryk, der påføres på halespidsen, der kræves for at fremkalde et knirken fra en ung rotte. Denne metode viste, at 4-hydroxyisophthalsyre utvivlsomt besidder smertestillende egenskaber, idet dens gennemsnitlige effektive dosis er 303 (grænser 261-353) mgm. pr kgm. I sammenlignende test udviste det 4,1 (grænser 3,2-5,5) procent af aktiviteten af ​​codein. Median letale dosis (LD50) for unge rotter var 1.071 (grænser 968-1.185) mgm. kgm., og en dosis på 600 mgm. pr kgm. blev tolereret af alle syvogfirs rotter, der modtog det. Sammenligning af LD50 for 4-hydroxyisophthalsyre med de tilsvarende publicerede tal for codein4 indikerer, at den har omkring 10 procent af kodeins toksicitet. Sammenlignet med 4-hydroxyisophthalsyre var aspirin både mere giftigt og mindre effektivt. LD50 var 541 (grænser 485-603) mgm. kgm., og en dosis på 300 mgm. kgm., som blev tolereret af alle rotter, viste ikke nogen smertestillende virkning, selvom højere doser så ud til at gøre det. I sammenlignende test af febernedsættende aktivitet hos kaniner viste det sig, at 4-hydroxyisophthalsyre var omtrent lige så effektiv som aspirin til at modvirke feber forårsaget af et præparat af pyrogen fra Proteus vulgaris.

Da 4-hydroxyisophthalsyre lovede at have en klinisk værdi af en type svarende til, men større end aspirin, blev der udført en kronisk toksicitetstest ved at administrere stoffet ved 0,5 og 1,0 procent i kosten til mus i en periode på fjorten uger. I dette eksperiment udviste det meget lav toksicitet, af samme størrelsesorden som aspirin, der blev brugt til reference. Analgetiske tests blev også udført med 2-hydroxyisophthalsyre, phthalsyre, terephthalsyre og isophthalsyre. 2-hydroxysyren var omtrent ækvipotent med 4-hydroxysyren, mens de usubstituerede syrer udviste en lille aktivitet.

Foreløbige undersøgelser af udskillelsen af ​​4-hydroxyisophthalsyre fra rotter viste, at inden for 24 timer. omkring 40 procent af en 10-mgm. dosis givet med mavesonde blev udskilt uændret i urinen og omkring 25 procent i freces. Estimationsmetoden var baseret på den rødlilla farve, der dannes, når syren får lov til at reagere med jernnitrat. Syrehydrolyse kunne ikke øge mængden af ​​fri 4-hydroxyisophthalsyre, hvilket tyder på fraværet af visse konjugerede former fra urinen, mens fraværet af andre mulige metabolitter, såsom salicylsyre, p-hydroxybenzoesyre og gentisinsyre, blev påvist ved hjælp af papir elektroforese. Kliniske forsøg for at undersøge de mulige terapeutiske anvendelser af disse fund er i gang.